A depresszió okairól számos magyarázat született, amelyek mind más szempontból közelítenek a problémához. A biokémiai magyarázat a neurotranszmitterek egyensúlyának felborulását tartja elsődlegesnek. A neurotranszmitterek olyan agyi vegyületek, amelyek üzeneteket szállítanak egyik idegsejttől - neurontól - a másikig. A depresszió esetében a figyelem a noradrenalinra és a szerotoninra irányult. A vélemények megoszlanak a tekintetben, hogy ezek a vegyületek milyen módon hozzák létre a tünetegyüttest: egyesek szerint a noradrenalin- és szerotoninrendszer, illetve a többi neurotranszmitter-rendszer kölcsönhatása a fontos, mások szerint a szerotonin a "karmester" szerepét tölti be: alacsony aktivitása felborítja a kényes egyensúlyt, és depresszió alakul ki.

A genetikai kutatások fényt derítettek arra a nem elhanyagolható tényre, amely szerint a depressziósok rokonainál 20%-ban fordul elő a megbetegedés; egypetéjű ikrek esetében ez az arány 43%, tehát a betegségnek mindenképpen van örökletes tényezője.

A hormonális tényezőket tekintve a kortizolnak, a mellékvesekéreg egyik hormonjának - vagy közismertebb nevén a stresszhormonnak - van kiemelkedő szerepe. A depressziós embereknek általában igen magas a kortizolszintjük, ami nem meglepő, hiszen az epizódokat gyakran előzik meg komoly stresszhelyzetek. Fontos hangsúlyozni a negatív életesemények szerepét, amelyek gyakori elindítói a depressziós epizódnak. A beteg nem képes egyedül alkalmazkodni a kudarchoz, ezért ezekben az esetekben a pszichoterapeuta segítsége különös jelentőséget kap.

A jelentős pszichológiai iskolák elméleteinek gyakorlati haszna a pszichoterápiák során mutatkozik meg. A pszichodinamikus nézőpont szerint a gyermekkorban elszenvedett veszteség a döntő; a viselkedéslélektan a pozitív megerősítések hiányára helyezi a hangsúlyt. A kognitív iskola a negatív gondolkodás depresszióban betöltött szerepére mutat rá: a betegek jellemzően negatívan gondolkodnak önmagukról, az élményeikről és a jövőjükről, miközben alábecsülik a pozitív események jelentőségét és felnagyítják a negatívakét. Érdekes elméletet takar a tanult tehetetlenség fogalma: a betegek úgy érzik, hogy nincs hatásuk életük alakítására, a kontrollhiányt stabil belső tényezőknek tulajdonítják, ezért alkalmatlannak érzik magukat a negatív események elhárítására.